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糖尿病肾病分子病因学研究
糖尿病肾病分子病因学研究

一、 肾小球固有细胞
1.糖尿病肾病足细胞病变的特点及其形成机制
在肾小球的三种固有细胞中,足细胞具有其非常独特的细胞生物学特性和生理功能。在致病因素的作用下,足细胞可以发生脱落,致使肾小球基底膜囊腔侧裸露,继而促成毛细血管袢与球囊壁粘连,并由此引发肾小球硬化的发生。由于足细胞上具有糖基化终未产物(AGE)的受体,糖尿病患者体内异常升高的AGE可以通过足细胞上AGE受体导致足细胞活化和损伤。除此之外,TGF—以及血管紧张素II也是糖尿病患者足细胞损伤的重要因素。由于足细胞是一种终未分化,增殖潜力极低的细胞,故在其遭受刺激或损伤时,除了表现出功能异常,如分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)增加外,将出现脱落或凋亡使其数目明显减少。我们利用免疫荧光双套色和Confocal 显微镜观察了2型糖尿病肾病患者肾小球足细胞病变与病程及其肾小球病理形态学的关系(1)。发现不仅在临床蛋白尿和大量蛋白尿病人中肾小球足细胞数目减少,在仅出现微量白蛋白尿的患者中肾小球足细胞数目也较正常人明显减少,尽管其足细胞减少程度远远较前两者为轻。该结果表明糖尿病肾病患者肾小球足细胞病变不完全是蛋白尿的继发性改变,糖代谢异常、高血压和肾脏血流动力学异常有可能是其启动因素。当然,在发生蛋白尿后,大量蛋白尿又将进一步加重足细胞损伤及肾小球硬化的发生。此外,我们还发现肾小球表现为K-W结节病变的患者其肾小球足细胞数目明显较弥漫系膜增生性病变者少。虽然肾小球K-W结节是糖尿病肾病相对较有特征性的病理改变,但是其形成机制尚不清楚。肾小球足细胞脱落是否也参与了K-W结节的形成有待进一步阐明。

2.糖尿病肾病内皮细胞病变的形成机制
血糖持续异常升高导致细胞组织损伤,首当其冲的是血管内皮细胞。糖尿病肾病做为糖尿病最常见的微血管并发症之一,其内皮细胞损伤的机制并不十分清楚。糖尿病肾病肾小球内皮细胞病变不仅表现为内皮细胞增生,其它一些相对较具特征性的病理形态学改变,如K-W结节及微血管瘤的形成也都是以内皮细胞损伤为基础的。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是内皮细胞特异性丝裂原,它不仅能促进内皮细胞增生,迁移和形成新生血管,而且是目前已知最强的血管通透性因子。肾小球足细胞持续表达VEGF。由足细胞分泌产生的VEGF以硫酸肝素为载体穿过肾小球基底膜,作用于分布在内皮细胞上的VEGF受体,发挥其生物学活性。有关研究表明高血糖,TGF—,血管紧张素II均能增加VEGF的产生。我们对糖尿病肾病患者肾小球VEGF和VEGF受体的分布和表达进行观察(2),发现部分糖尿病肾病患者肾小球VEGF和VEGF受体的表达明显增加。这些病人不仅蛋白尿的程度重,而且同时合并糖尿病视网膜病变的发生率也明显增高。此外,这部分病人肾小球内皮细胞增生,K-W结节和微血管瘤的发生率也明显增高。验证了VEGF在糖尿病肾病肾小球内皮细胞病变形成中的作用。

3.糖尿病肾病系膜细胞糖代谢调控机制
葡萄糖转运蛋白是决定细胞糖代谢的关键环节。我们在首次证实人肾小球系膜细胞存在葡萄糖转运蛋白—1(GLUT1)的基础上,利用GLUT1基因转染的系膜细胞,发现GLUT1过度表达而导致的系膜细胞糖摄入增加和由此引发的糖毒性(Glucose toxicity)损伤是糖尿病肾病肾小球系膜病变形成的一个重要因素(3)。我们对从病人肾活检组织获取的系膜细胞上GLUT1的表达进行了观察。证实了糖尿病肾病患者确实存在系膜细胞GLUT1的异常高表达和细胞肥大及细胞外基质的增加(4)。有趣的是,将GLUT1基因转染的系膜细胞放在正常糖浓度的培养基中培养,同样表现出正常系膜细胞只有在高糖培养条件下才表现出的细胞肥大和细胞外基质产生增多。该现象表明除高血糖这个因素外,GLUT1功能状态在决定细胞糖代谢中起着至关重要的作用(5)。由此我们认为不同个体间GLUT1表达调控上的差异,有可能与临床上糖尿病肾病的易感性有关。我们随后的工作进一步证实,GLUT1基因多态性与糖尿病肾病的易感性之间的关系。发现携带GLUT1基因XbaI(-)等位基因者不仅细胞糖摄入能力明显高于不携带该等位基因的个体,而且其糖尿病肾病的发生率也明显增高(6)。这些工作不仅阐明了系膜细胞糖代谢调控机制,也从基因背景上对糖尿病肾病易感性的基础进行了探讨。

二、胰岛素抵抗在糖尿病肾病发病中的作用
尽管2型糖尿病发病机制复杂,但是其中两个重要环节是决定性因素,一是胰岛素抵抗,二是胰岛细胞功能障碍。糖尿病肾病做为继发于糖尿病的肾脏损害,胰岛素抵抗在其发生和发展中起什么作用,目前这方面的认识还很不充分。我们的研究工作认为胰岛素抵抗可以通过两种途径参与糖尿病肾病的发生,一是高胰岛素血症的直接作用,二是胰淀 素(Amylin )介导的损伤(7)。与胰岛素抵抗相伴随的高胰岛素血症可以通过导致高脂血症,高血压,高尿酸血症,高凝状态引发或加重肾脏损害。此外,Amylin可以沉积在肾脏组织,通过诱导系膜细胞凋亡和增加血管内皮细胞通透性导致组织损伤(8)。绝大多数2型糖尿病患者细胞功能障碍是由于胰岛淀粉样变性所致。近期的研究发现引发胰岛发生淀粉样变性的主要物质是Amylin。我们在研究中发现,糖尿病肾病患者血清中Amylin水平明显增高,其中部分病人肾组织中有Amylin沉积。Amylin主要沉积于增宽的系膜后,K-W结节中血管壁和肾间质中,这部分病人不仅肾组织损伤重, 而且糖尿病眼底病变和心脏病变的发生率也明显高于不伴Amylin沉积的病人。进一步的体外实验发现Amylin具有诱导系膜细胞凋亡和增加血管内皮细胞通透性的作用。由胰岛素抵抗所致高胰岛素血症和高Amylin血症在糖尿病肾病的发病中起重要作用。
上述工作充分说明在糖尿病肾病的发生和发展过程中,肾脏固有细胞在其中所起的作用。而全身代谢因素,尤其是胰岛素抵抗在糖尿病肾病发病中的作用是一个不容忽视的问题。
参考文献:
1.刘志红、李世军、陈朝红等。糖尿病肾病患者足细胞病变的临床病理特征。肾脏病与透析肾移植杂志 2003;12:144
2.刘志红、胡可斌、周虹等。2型糖尿病肾病患者肾组织中血管内皮细胞生长因子及其受体的变化。肾脏病与透析肾移植杂志 2001;10:401
3.Liu ZH, Li YJ, Chen ZH et al. Glucose transporter-1 in human glomerular mesangial cells modulated by transforming growth factor-beta and rhein. Acta Pharmacol Sin 2001; 22: 169
4.刘志红、陈朝红、李颖健等。2型糖尿病肾病患者肾小球系膜细胞表型及功能改变 中华医学杂志2001;81:1369
5.李颖健、刘志红、刘栋等。葡萄糖转运蛋白1基因转染对系膜细胞功能的影响。 中华肾脏病杂志2000;16:357
6.Zhi ?Hong Liu, Zhao ?Hong Chen, Tian-Jun Guan et al. Glucose transporter (GLUT1) allele (XbaI-) associated with nephropathy in noninsulin dependent diabetes mellitus Kidney International 1999;55:1843
7. 刘志红。胰岛素抵抗在糖尿病肾病发病中的作用。中国实用内科杂志2002;22:519
8.彭艾,刘志红,周虹等。胰淀素诱导人肾小球系膜细胞凋亡。
肾脏病与透析肾移植杂志 2002;11:541

 
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