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血管紧张素II在肾脏结构重塑中的作用研究进展
血管紧张素II在肾脏结构重塑中的作用研究进展

各种原因引起的慢性肾病最终不可避免地进展为终末期肾衰,终末期肾衰发生的实质是由于肾脏纤维化导致有效肾单位进行性丧失,肾脏滤过功能的下降。人们早已知道,正常肾脏具有强大的代偿储备功能,而这种代偿功能的实现并非通过肾单位数量的增加。研究表明,当损害性因素导致部分肾单位结构破坏时,残存肾单位会发生适应性改变(adaptation),这种适应性改变包括残存肾单位代偿性肥大、胞外基质成分的堆积和肾小血管的硬化,上述改变也称为肾脏结构的重塑(remodeling)。不可否认,肾单位肥大在病变早期具有积极的代偿意义,但是近年越来越多的研究表明,它们对后期肾脏纤维化的进展也具有非常消极的影响,无论在残余肾模型还是糖尿病患者,研究均已提示肾脏肥大与后期肾脏纤维化发生有十分密切的关系,并对肾脏疾病进展有直接的不良影响。因此探讨肾脏疾病中肾脏结构重塑的机制并正确理解它们的病理生理学意义对于慢性肾脏病防治具有十分重要的意义。本文简要讨论血管紧张素II(Angiotensin II, AngII)在肾脏结构重塑中的作用。

一、 AngII在肾脏肥大形成中的作用
肾脏肥大主要是指肾脏体积增大,包括肾小球体积增加、肾小管扩张和小管细胞肥大。肾小球体积增大可由于肾脏毛细血管内压力增加和血流灌注增加引起,也可以由于肾脏固有细胞肥大引起。细胞肥大的特征是细胞体积增大,在没有明显细胞增殖的情况下,细胞内总蛋白含量和蛋白质从头合成增加,同时细胞周期阻滞在G0-G1期。肾脏肥大可见于多种肾脏疾病(见下表)。






引起肾小球肥大和硬化的肾脏疾病或状态

动物模型 人类肾脏疾病
残余肾 FSGS
嘌呤霉素肾病 一侧肾脏发育不良
Bcl2-/- 小鼠 广泛肾组织切除
Os+/+/Rop 小鼠 Oligomeganephronia
糖尿病模型 糖尿病
高蛋白饮食 返流性肾病
注射血管紧张素II 镰状细胞病
生长激素或 or IGF-1 子痫
紫疳性心脏病
肥胖/睡眠-呼吸暂停综合征

尽管肾脏肥大的确切机制仍不十分清楚,近年研究认为肾脏局部肾素血管紧张素系统激活(RAS)在肾脏肥大形成中可能起十分关键的作用。高糖、非酶糖基化产物和高血流动力学状态、蛋白尿均可刺激肾脏固有细胞产生Ang II[10]。Ang II不仅影响肾脏血流动力学,上调TGF-的表达,而且通过影响细胞增殖周期而影响细胞的肥大。通过细胞生物学研究发现,Ang II可以诱导周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinases, CDK)抑制剂(如p21Cip1和p27Kip1)产生,后者可与G1期周期素/CDK复合物结合并使其失活,结果使细胞周期不能顺利地由G1期进入S期,细胞不能进行正常分裂[11]。另有人研究证实,ACEI可减弱肾小球CdK抑制剂p16和p27的表达,提示可通过阻断局部RAS系统影响细胞周期,从而防止细胞的肥大[12]。我们最近的研究表明,STZ诱导糖尿病大鼠早期肾小球肥大和GBM增厚,这种改变可被新型血管紧张素II受体1拮抗剂伊贝沙坦显著抑制。我们进一步的研究还提示,AngII诱导肾小管细胞肥大可能与结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)产生增加有关。AngII可以呈浓度和时间依赖性地刺激人肾近端小管细胞CTGFmRNA和蛋白表达,AngII刺激小管细胞[3H]leucine]掺入和蛋白合成增加及细胞体积增大,而上述作用可以显著的被抗CTGF抗体和CTGF反义核苷酸抑制。我们用流式细胞技术研究发现,AngII所致的细胞肥大与显著增加G0-G1期细胞比例和细胞p27mRNA表达增加有关。晚近Wahab等人用肾小球系膜细胞研究也得到与我们类似的结果。
二、AngII在胞外基质(ECM)形成中的作用
细胞外基质(extracellular matrix, ECM)是一种不可溶性的蛋白质, 它组成了间质、上皮与血管的基底膜部分,不仅为组织和机体提供力学支持,而且是供给营养和免疫应答的场所,参与调节胚胎发育进程,决定细胞的粘附、扩散与迁移,在创伤修复和纤维化、细胞的生长、分化、代谢和肿瘤发生及转移中起重要作用。ECM主要成分包括胶原、非胶原糖蛋白、弹力纤维、糖胺多糖、蛋白聚糖、与基质代谢相关的酶及细胞因子。肾脏硬化的实质是ECM成分的过度堆积,它是由于ECM成分产生过度增加和/或降解减少的综合结果。ECM降解蛋白酶可分为三个主要类别:丝氨酸蛋白酶 (纤溶酶原激活物/纤溶酶系统)、基质金属蛋白酶类(MMP)和半胱氨酸蛋白酶类。其中以MMPs最为重要, 对ECM有广泛的降解作用, MMPs的活化被认为是ECM降解的限速环节。MMPs几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分,并能使别的MMPs激活,形成瀑布效应,对胚胎发育、组织重建至关重要,并参与许多疾病的发生和发展(如肿瘤侵润和转移、脏器纤维化等)。由于多种MMP的活化均依赖于纤溶酶,所以PA/纤溶酶系统在整个PA/纤溶酶/MMP级次放大体系中占据了更为重要的地位。事实上所有组织中均有高浓度的纤溶酶原,一旦局部产生少量PA就能导致局部的高纤溶酶浓度。形成的纤溶酶一方面将低活性或无活性的单链PA转化为高活力的双链PA,另一方面使MMP活化,从而使细胞外基质的降解作用加速和放大。
研究表明,AngII不仅可以直接刺激肾脏固有细胞产生ECM,而且还可以通过刺激肾脏系膜细胞、上皮细胞表达TGF、CTGF等而刺激渗组织过度表达ECM。除此以外,近年来大量研究提示AngII可以通过影响肾脏蛋白降解酶系统而抑制ECM的降解。在体肾脏灌注AngII可增加肾内PAI-1 mRNA表达,且可被AngII受体1拮抗剂阻断。多种动物实验模型已经证实,ACEI及ARB的肾保护作用至少部分程度上与其抑制PAI-1过度表达有关。在放射性损伤大鼠,ACEI及ARB均可抑制PAI-1表达,对18月老龄大鼠给予ARB不仅发现其可延缓肾小球硬化的发生,而且证实此与PAI-1表达降低有关。Ma还发现,增加氯沙坦剂量或ACEI及ARB合用提高对肾大部切除大鼠肾脏保护效果的主要机制与增加ECM降解有关。Boffa等在NO缺乏导致的高血压大鼠模型,使用氯沙坦可以抑制胶原I、IV和TGF表达及肾小球硬化和血管硬化,与此同时金属蛋白酶活性较对照组升高2倍,而且当药物使用达4周时肾脏硬化可以完全抑制,上述研究提示,早期阻断RAS可以促进ECM的降解,甚至有可能使纤维化过程逆转。
三、AngII对肾脏结构重塑影响的临床意义
大量随机对照的临床试验及动物实验已经阐明,使用ACEI或ARB阻断RAS不仅可以降低血压,降低肾小球毛细血管压力、降低蛋白尿,而且能显著抑制肾脏纤维化和肾脏病慢性进展。由于肾脏肥大是许多肾脏病变早期重要的病理现象,肥大的肾脏细胞不仅ECM产生增多,而且可能通过加速转分化和凋亡而促进肾脏纤维化的发生。因此加强AngII在肾脏结构重塑中作用的认识,对于指导我们早期合理使用RAS阻断剂,从而更好地阻断肾脏病慢性进展将具有十分重要的临床意义。

 
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